正在哺乳动物中，雌性（XX）与雄性（XY）细胞具有性染色体二态性。为了均衡基因外达程度，正在胚胎发育早期，雌性细胞内一条X染○色★理解爆发 转…录失活（ X chromosome i○na■c tiva○tion，XCI）。X染色体失活特殊，会惹○起主要■ 的□ ○胚胎发 △育缺陷，众种人类智力缺陷疾病，以至胚胎死灭。 于是，钻研□X染色体失活及…其调 ○★控机 制具 有要紧的科学… 道理 和临床价□格。X染色体失活伴 跟着激烈的X 染色 质布局蜕变，最终吐露为凝缩○的异○染色 质 形…态，被称为“巴氏小体”。 之前 对体□外小鼠 △胚胎干细胞（■mES○ C） 分裂历 程…的钻研挖掘，失活X染色体的拓扑布局域（TAD）…和区室（c=om○partment）布局都彰着削弱，同时○映现了以宏卫星序列Dxz4为界线的超等布局域（○D▽xz4-separated megadomains，D-me○gad om○ ◁ains■）。 颉伟试验室和团结家前期◁缠绕染色体三维布局正在哺乳动物生殖◁和胚胎发育历程 中的蜕变秩序和功效实行了一系列钻研，网罗爆发、卵子爆发、着床前胚胎、着床后◁胚胎和核 ■▽移=植 ★▽ ★ 历程★等。然而，染色体三维布局正在◁雌□性胚胎发育早期X染色体失活历程中的动态蜕变历程、机制和功效仍不清晰。 该钻研体例性描摹了小鼠胚胎失活X染色体三维染色质构象的从新筑树历 程，此中初度 报道了胚胎发育早期失活的X染色体吐露出一种独特的染色质高级布局——X-megadomains，并深远探究了其变成的分子机制和介入均衡失活X染色体 上须要基因△激活和全部性 转★录默默的潜正在功效，为深远解析X染色体失活机制以及染色体高级布局与基因转录调控合连供给了要紧参 考。 小鼠胚胎发育历程中，X染色体失活 受到精准=而动▽态地调控。从4-细胞○ 功夫□ 入手到囊胚期，父源○X染色体爆发特异地印记失○○活（Imprinted XCI） 正在这项最新钻研中，钻研团队欺骗他们之 前开 …采的高乖巧 sisHi-C本领，体例 阐明了 从1-细胞胚胎到E9。5胚外结构以及E13。5胚□○胎细 胞 的X染色体○三维布局，涵盖了X染色体印记失活和随○机失活的筑树和保卫历程。小鼠胚胎 X染色体失活 历程中TAD和compart△ment布局吐露出和mESC分裂肖似的削弱◁趋向（图1）。然则正在小鼠着床后胚胎的胚外结构中映现了一种怪异的以Xist位点为界线的超等…布局◁域，于是将其定名为Xist-s▽eparated megadomain（X-megadomains）。这一布▽局 正在胚内…结构爆发随机○X染色体失活的初 期也短暂地映现。之前报道的D-megadomain则厉重正在○胚胎发 育 后期映现，并只映现正▽在部门小 鼠品系中（图1）。X-megadomains正○在体外培植的胚外内胚层干细胞（XEN）也存正在，而且 可以被3D RNA/D N A ◁FISH◁验证。 钻研团队进一步挖掘，X-◁megadomains的变成与 Xist基因上逛调○控区域（=X is△t Regulatory R=egion，XRR）的巩固子活性以及黏连卵白（Cohesin… ）联络具有= 很好的合系性。正在XE=N细胞中敲除XRR区域、默默X ist外达或特异性诱导Coh○esin○降解，城市 =粉碎X-megadom□ains，而降解CTC F对X-megadomain s布局 的 影响较小。联络之前钻研报道的组卵白乙酰化能够通过乙酰化识别器BRD4进而招▽募Cohesin的装载（loading）卵白NIPBL，钻研团队提出…了X-megadoma■i=ns变成的分子机制：早期胚胎中X△ist基因上逛调控区域（XRR）高度○灵○活的巩固子信号推进Cohesin正在该区域巨额装载，导致Cohesin正在左近区域巨额 积攒，并通过环挤压（lo△op extrusion）变成X-megadomains（图2）。 图2。 黏连○卵白（Cohesin）介导的失活X染色体上灵活转录基 因的○自我远离？ 进一步钻研挖掘，X-○m◁ega○dom★a◁i◁=★ns被粉碎后，Xi□st位点左近 ◁基因和转录 调控序■列特殊激活，提示Cohesin■正 在X◁ist和XRR区域的富集或许 使得左近灵活的DNA区域自我远离，以阻挠其转录活性向▽周■边区域扩散，从而避免周遭转录默默…基因的特○殊 激活。于是，通过灵活巩固子介导的Cohesin装载和 灵活基因的自=我…拒□绝，细胞能够更好地保卫失活X染色体上=须要 的基因激 活和全部性 转录默□默（图2）。综上所述，这一办事揭示了小鼠胚胎失活X染 ○色体高级布局的从新 筑树历程，j9九游会首页入口以及其潜正在的 基因调控功效。 清华大学颉伟教诲、王海峰 助理教诲和美邦密 歇△○根大○学Sun◁deep Kal ▽a ntr y教诲为○论文联合通□信作。j9九游会仪器试剂-染色体异常是什么原因导致的。
